През 1898 г. в индустриалния Дортмунд, Германия, 36-годишният дерматолог Йоханес Фабри (Johannes Fabry, 1860-1930) публикува ключов доклад в списание Archiv für Dermatologie und Syphilis. В него той описва случая на 31-годишна жена с ангиокератоми - тъмни, релефни петна по кожата на краката, ръцете и бедрата, придружени от силни болки и парещо усещане в крайниците. Под микроскоп той вижда характерни натрупвания в клетките на стените на кръвоносните съдове. Това става първото документално описание на заболяването, което днес носи неговото име: болест на Фабри, наричана още болест на Андерсон-Фабри, тъй като британският хирург Уилям Андерсън описва подобен случай същата година.

Макар д-р Фабри да не разбира генетичната причина тогава, заради ограниченията на медицинските методи, неговите скици и наблюдения остават като основа за диагнозата, поставена едва 60 години по-късно. Така през 1963 г. американският биохимик Роско Брейди (Roscoe Brady) и колегата му Сирил Усанга (Cyril Usanga) анализират биопсичен материал от пациенти и показват, че в клетките се натрупват специфични липидни молекули. Това насочва учените към подозрението, че причината е дефект в лизозомния метаболизъм. А четири години по-късно, през 1967 г., същият екип успява да установи и точния механизъм: заболяването се дължи на дефицит на ензима алфа-галактозидаза А, който нормално разгражда тези липиди в лизозомите.

Едва десетилетия по-късно, с развитието на молекулярната генетика, учените установяват, че причината е мутация в GLA гена, разположен върху X-хромозомата. С това се разкрива пълната картина, а тя е, че тялото не може да разгражда определени мастни молекули (най-вече глоботриаозилцерамид (Gb3)), които постепенно започват да се натрупват в сърцето, бъбреците и нервната система.

Днес заболяването се класифицира като X-свързано лизозомно заболяване на натрупването. Парадоксален е фактът, че първият пациент е жена, а болестта засяга предимно мъже. Жените обикновено са само носители или имат значително по-леки симптоми.

Връзката с фамилната хиперхолестеролемия

Носителството на болестта на Фабри не означава задължително, че заболяването ще се прояви по един и същ начин при всички членове на семейството, но генетичният му характер чертае ясна наследствена линия. Тъй като генът GLA се намира върху X-хромозомата, начинът на предаване е специфичен: ако мъж е носител на мутацията, той предава заболяването на всички свои дъщери, но не и на синовете си, които получават неговата Y-хромозома, а дъщерите често са носители и могат да имат по-леки симптоми (болки и парене в крайниците, непоносимост към топлина или хронична умора).

Когато майката е засегната, вероятността за предаване на заболяването е около 50% при всяко дете. Момчетата в този случай обикновено развиват по-тежката форма на заболяването, докато при момичетата проявите често са по-леки заради наличието на втора, здрава X-хромозома, която частично компенсира дефекта.

В семейната история болестта на Фабри често се проследява по тънката родова нишка, при която дядовци и бащи умират млади от "инсулт" или "инфаркт" (кавичките не са случайни), оплакват се от парещи болки в краката, а майки избягват топлината и се чувстват хронично уморени. Именно тази разпиляна картина е една от причините диагнозата често да се поставя късно.

Друга причина е, че болестта на Фабри се смята за рядко заболяване и засяга приблизително между 1 на 40 000 и 1 на 120 000 души. В България обаче пациентите се търсят активно чрез фамилен скрининг. В последните години подобни инициативи се развиват с участието на екипа на проф. д-р Емил Паскалев, председател на Българското дружество по нефрология. Причината именно нефролозите да бъдат сред най-активните в откриването на това заболяване не е случайна. Един от ранните органи, които болестта на Фабри засяга, са бъбреците. Наличието на белтък в урината или необяснима бъбречна недостатъчност при сравнително млади пациенти често се оказва първата следа, която насочва лекарите към тази генетична диагноза.

Извън бъбречната увреда, инцидентите от инфаркт и инсулт още преди 50-годишна възраст поставя болестта на Фабри редом до друга генетична диагноза, която също поразява рано - фамилната хиперхолестеролемия (FH). И двете заболявания могат да доведат до тежки сърдечносъдови инциденти в сравнително млада възраст. Разликата е в механизма. При Фабри в клетките се натрупва липидът Gb3, докато при фамилната хиперхолестеролемия основният проблем е силно повишеният LDL-холестерол.

Основните симптоми на болестта на Фабри извън кожата

Макар ангиокератомите често да са първият видим сигнал по кожата, болестта на Фабри постепенно започва да засяга вътрешните органи. Тези прояви се развиват бавно и често се интерпретират като отделни заболявания, което още повече забавя диагнозата.

Един от най-характерните симптоми е болката в крайниците, известна като акропарестезия. Тя се описва като пареща, проводяща болка в ръцете и краката, която може да се усилва след физическо усилие, продължително ходене, горещо време или силен стрес. При много пациенти тези болкови кризи започват още в детството или юношеството и могат да продължат с дни.

Други прояви често са свързани със стомашно-чревния тракт. Пациентите могат да имат периодични коремни болки, диария или запек, подуване и гадене. Поради сходството на симптомите тези оплаквания често се приемат за синдром на раздразненото черво, въпреки че истинската причина е натрупването на липиди в нервните окончания на червата.

Сред по-неспецифичните прояви са намаленото изпотяване (анхидроза), хроничната умора, болки в ставите и характерното помътняване на роговицата, което обикновено не засяга зрителната острота.

Неврологичните симптоми могат да включват шум в ушите, световъртеж и постепенна загуба на слух, причинени от увреждане на нервите и малките кръвоносни съдове в мозъка. Именно тези съдови увреждания са една от причините за повишения риск от ранни инсулти.

Бъбречните усложнения обикновено започват с протеинурия - наличие на белтък в урината (както вече споменахме). С течение на времето това може да прогресира до хронична бъбречна недостатъчност, която при част от пациентите води до необходимост от диализа след 30-40-годишна възраст.

Сърдечните усложнения включват хипертрофия на сърдечния мускул, нарушения на сърдечния ритъм и постепенно развитие на сърдечна недостатъчност. В комбинация със съдовите увреждания това увеличава риска от инфаркт.

Тук е важно да се подчертае, че тези прояви рядко се появяват едновременно. Болестта се развива постепенно като първите болки могат да се появят около 10-годишна възраст, стомашните оплаквания в 20-те години, а сърдечните и бъбречните усложнения обикновено се проявяват след 30-те.

Всичко това води до един ключов въпрос: ако заболяването бъде открито навреме, може ли този процес да бъде забавен или дори прекъснат?

Това е въпрос, който спасява животи

Отговорът е категорично "да". Ранната диагноза може да превърне болестта на Фабри от прогресиращо и потенциално фатално заболяване в управляемо хронично състояние.

Основният терапевтичен подход днес все още е ензимно-заместителната терапия (ERT), въведена в началото на XXI век. При този подход синтетична форма на липсващия ензим се въвежда в организма чрез периодични венозни инфузии. Този ензим подпомага разграждането на натрупаните липиди и намалява увреждането на органите, в следствие на което при много пациенти се наблюдава забавяне прогресията на бъбречната недостатъчност, намаляване на сърдечната хипертрофия и ограничаване честотата на болковите кризи. В резултат на това продължителността на живота може да се доближи до тази на общата популация.

Несъвършенствата на тази терапия са в това, че ензимът трябва да се прилага редовно през целия живот, а достъпът му до някои тъкани остава ограничен. Именно затова през последните години се разработват нови терапевтични подходи, които се стремят да променят самата логика на лечението.

Една от най-обещаващите посоки в клиничните изпитвания е генната терапия. Идеята е проста: вместо пациентът да получава липсващия ензим отвън, клетките му да бъдат "научени" сами да го произвеждат. Това е възможно да се постигне чрез използването на вирусни вектори (най-често аденоасоциирани вируси), които пренасят работещо копие на гена GLA, отговорен за синтеза на алфа-галактозидаза A. След като този ген достигне до клетките, те започват да произвеждат ензима самостоятелно.

Няколко генни терапии в момента са в различни фази на клинични изпитвания. При някои пациенти вече се наблюдава значително повишаване на нивата на ензима в кръвта, което подсказва, че организмът действително започва да го синтезира сам.

Ако тези резултати се потвърдят в по-големи проучвания, генната терапия може да се превърне в еднократно лечение, което да замени продължителните инфузии.

Отделно от това има и терапии, които "поправят" дефектния ензим. Това са фармакологичните шаперони. Те се основават на това, че при част от пациентите генът за ензима не е напълно неработещ. Той произвежда белтък, който обаче е нестабилен и се разгражда твърде бързо в клетките. Тогава на помощ идват фармакологичните шаперони, представляващи малки молекули, които се свързват с този дефектен ензим и стабилизират структурата му. Така той може да достигне до лизозомите, където да изпълни функцията си.

Този подход вече се използва при някои пациенти, но нови версии на тези лекарства в момента също се изследват в клинични изпитвания, за да се подобри ефективността им и да се разшири кръгът от пациенти, които могат да се възползват от тях.

Най-новата линия на изследвания включва и терапии, базирани на мРНК технология (същият принцип, който направи възможни някои от ваксините срещу COVID-19). При тях на организма се предоставя информационна РНК, която съдържа инструкциите за синтез на ензима алфа-галактозидаза A. Клетките използват тази информация, за да произведат ензима за определен период от време, а предимството на този подход е, че той не променя самия геном на пациента, а само временно да осигури необходимия ензим.

Всички тези нови терапевтични стратегии показват нещо по-широко за развитието на медицината. Дълго време лечението на редките генетични заболявания беше насочено основно към контрол на симптомите. Днес обаче технологиите позволяват да се атакува самият молекулярен механизъм на болестта (генът, ензимът или клетъчната биохимия). И тук болестта на Фабри се превръща в показателен пример за тази промяна. Ако част от новите терапии се окажат успешни, бъдещето на лечението може да се измести от периодичните инфузии към възстановяване на самата биология на клетката./Dir.bg